Autoimmun hepatitis-kode for mikrobielt antal 10

Immunolog Nadezhda Knauero patogenese, klinik og behandling af immun leverskade

Autoimmun hepatitis (AIH) er en kronisk inflammatorisk sygdom i leveren, der er kendetegnet ved et tab af immunologisk tolerance af kroppen mod vævsantigener [1, 2].

For første gang dukkede oplysninger om alvorlig leverskade med alvorlig gulsot og hyperproteinæmi i 30-40'erne. XX århundrede. I 1950 observerede en svensk læge, Jan Waldenström, hos 6 unge kvinder kronisk hepatitis med gulsot, telangiektasi, øget ESR og hypergammaglobulinæmi. Hepatitis reagerede godt på kortikotropinbehandling [3]. På grund af ligheden mellem laboratorieændringer med billedet af systemisk lupus erythematosus (tilstedeværelsen af ​​antinukleære antistoffer i serum, positive resultater af LE-testen), er "lupoid hepatitis" blevet et af patologernes navn.

I øjeblikket defineres autoimmun hepatitis som kronisk, hovedsageligt periportal hepatitis med lymfocytisk-plasmacytisk infiltration og trin-nekrose (fig. 1). Karakteristiske manifestationer: hypergammaglobulinæmi, udseendet af autoantistoffer i blodet.

Klassifikation

Tre typer sygdomme skelnes afhængigt af typen af ​​autoantistof:

  1. Type 1 AIH er mest almindelig og er kendetegnet ved udseendet i blodet af antinukleære antistoffer (ANA, antinukleære antistoffer, ANA) og / eller antistoffer mod glatte muskler (AGMA, glatmuskelantistoffer, SMA).
  2. I type 2 AIH dannes autoantistoffer mod mikrosomale antigener i leveren og nyrerne (anti-levernyremikrosomale type-1 antistoffer, anti-LKM-1).
  3. Type 3 AIH er forbundet med dannelsen af ​​autoantistoffer mod det opløselige leverantigen, levervæv og bugspytkirtel (antiopløseligt leverantigen / leverpankreasantistoffer, anti-SLA / LP).

Nogle forfattere kombinerer AIH 1 og AIH 3 på grund af lignende kliniske og epidemiologiske træk [4]. Der er også krydsformer (overlappingssyndrom) af forskellige autoimmune leverpatologier, herunder AIH: AIH + PBC (primær galdecirrose), AIH + PSC ( primær skleroserende cholangitis). Det er endnu ikke klart, om disse sygdomme skal overvejes parallelt med aktuelle uafhængige nosologier eller dele af en kontinuerlig patologisk proces..

Som en separat nosologi betragtes AIH, der udviklede de novo efter levertransplantation udført på grund af leversvigt forbundet med andre sygdomme [1, 5].

Autoimmun hepatitis er allestedsnærværende. Forekomsten af ​​AIH i europæiske lande er omkring 170 tilfælde per 1 million mennesker. Desuden er op til 80% af alle tilfælde AIH type 1. Type AIG er ujævnt fordelt - op til 4% i USA og op til 20% i Europa.

Oftest påvirkes kvinder (kønsprocent blandt patienter i Europa er 3-4: 1). Alderen på patienter er fra 1 år til 80 år, den gennemsnitlige alder er omkring 40 år [6].

ætiopatogenese

Etiologien af ​​AIH er ukendt, men det antages, at både genetiske faktorer og miljøfaktorer påvirker sygdommens udvikling..

En vigtig patogenese-forbindelse kan være visse alleler af HLA II-generne (humant leukocytantigen type II, humant leukocytantigen II) og gener, der er forbundet med reguleringen af ​​immunsystemet [7, 8].

Separat er det værd at nævne om AIH, som er en del af det kliniske billede af autoimmun polyendokrin syndrom (autoimmun polyendokrin syndrom, autoimmun polyendokrinopati-candidiasis-ektodermal dystrofi, APECED). Dette er en monogen sygdom med autosomal recessiv arv forbundet med en mutation i AIRE1-genet. I dette tilfælde er genetisk bestemmelse således et bevist faktum [4, 9].

Den autoimmune proces i AIH er en T-celleimmunrespons ledsaget af dannelse af antistoffer mod autoantigener og inflammatorisk vævsbeskadigelse.

AIG patogenesefaktorer:

  • pro-inflammatoriske faktorer (cytokiner) produceret af celler under immunresponsen. En indirekte bekræftelse kan være, at autoimmune sygdomme ofte er forbundet med bakterielle eller virale infektioner;
  • inhibering af aktiviteten af ​​regulerende T-celler, der spiller en afgørende rolle i at opretholde tolerance over for autoantigener;
  • dysregulering af apoptose, normal - mekanismen, der styrer immunresponsen og dens "korrekthed";
  • molekylær efterligning er et fænomen, når immunresponset mod eksterne patogener strukturelt kan påvirke deres egne komponenter. En vigtig rolle i dette kan virale midler spille. Flere undersøgelser har således vist tilstedeværelsen af ​​en pulje af cirkulerende autoantistoffer (ANA, SMA, anti-LKM-1) hos patienter, der lider af viral hepatitis B og C [2,4];
  • giftig toksisk virkningsfaktor på leveren. Nogle forskere forbinder manifestationen af ​​AIH med brugen af ​​antifungale lægemidler, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Klinik

Cirka en fjerdedel af AIH-patienter begynder akut, selv sjældne tilfælde af udvikling af akut leversvigt er beskrevet. Akut hepatitis med gulsot er mere almindelig hos børn og unge, det fulminante sygdomsforløb er mere almindeligt i den samme gruppe [6].

Det skal bemærkes, at hos nogle patienter med symptomer på akut AIG i fravær af behandling, kan spontan forbedring og normalisering af laboratorieparametre observeres. Efter nogle få måneder forekommer imidlertid en gentagen episode af AIH normalt. En vedvarende inflammatorisk proces i leveren bestemmes også histologisk [6].

Oftere svarer AIH-klinikken til klinikken for kronisk hepatitis og inkluderer symptomer såsom asteni, kvalme, opkast, smerter eller ubehag i magerens øverste højre kvadrant, gulsot, undertiden ledsaget af hudkløe, gigt, mindre almindeligt - palmar erythema, telangiectasia, hepatomegaly [2, 6]. Ved udviklet cirrhose i leveren, symptomer på portalhypertension, kan fænomenerne af encephalopati sejre.

AIH kan være forbundet med autoimmune sygdomme i forskellige profiler:

  • hæmatologisk (thrombocytopenisk purpura, autoimmun hæmolytisk anæmi);
  • gastroenterologisk (inflammatorisk tarmsygdom);
  • reumatologisk (reumatoid arthritis, Sjogren's syndrom, systemisk sklerodermi);
  • endokrin (autoimmun thyroiditis, diabetes mellitus); og andre profiler (erythema nodosum, proliferativ glomerulonephritis) [1, 2].

AIG diagnose

Diagnose af autoimmun hepatitis er baseret på:

  • forskningsresultater: klinisk, serologisk og immunologisk;
  • udelukkelse af andre leversygdomme, der forekommer med eller uden en autoimmun komponent (kronisk viral hepatitis, toksisk hepatitis, ikke-alkoholisk steatose, Wilsons sygdom, hæmochromatose samt kryptogen hepatitis).

Det er nødvendigt at huske den sandsynlige AIH hos patienter med forhøjede leverenzymer såvel som hos patienter med skrumplever. Hvis der er tegn på kolestase, bør primær galdecirrose og primær skleroserende cholangitis inkluderes i cirklen af ​​patologier til den differentielle diagnose..

En klinisk søgning inkluderer bestemmelse af laboratorieparametre, såsom aktiviteten af ​​alaninaminotransferase og aspartataminotransferase (ALT og AST), alkalisk phosphatase (ALP), niveauet af albumin, gammaglobulin, IgG, bilirubin (bundet og ubundet). Det er også nødvendigt at bestemme niveauet af autoantistoffer i blodserum og få histologiske data [9].

Metoder til visuel diagnose (ultralyd, CT, MR) har ikke et afgørende bidrag til diagnosen AIH, men de tillader imidlertid at fastlægge kendsgerningen om AIH-progression og -udfald i cirrhose samt udelukke tilstedeværelsen af ​​fokal patologi. Generelt er diagnosen baseret på 4 punkter [10]:

  1. Hypergammaglobulinæmi er en af ​​de mest overkommelige test. En signifikant stigning i IgG-niveauer med normale niveauer af IgA og IgM. Der er imidlertid vanskeligheder, når man arbejder med patienter med oprindeligt lave IgG-niveauer såvel som med patienter (5-10%) med normale IgG-niveauer i AIH. Generelt betragtes denne test som nyttig til overvågning af sygdomsaktivitet under behandlingen [6].
  2. Tilstedeværelsen af ​​autoantistoffer. I dette tilfælde er antistoffer af ANA- og SMA-typerne ikke et specifikt tegn på autoimmun hepatitis såvel som anti-LKM-1-antistoffer, der findes hos 1/3 af børn og en lille del af voksne, der lider af AIH. Kun anti-SLA / LP-antistoffer er specifikke for AIH. Antistoffer mod dobbeltstrenget DNA kan også bestemmes hos patienter.
  3. Histologiske ændringer evalueres sammen med tidligere indikatorer. Der er ingen strengt patognomoniske tegn på AIH, men mange ændringer er meget typiske. Portalfelter infiltreres i forskellig grad af T-lymfocytter og plasmocytter. Inflammatoriske infiltrater er i stand til at "afskære" og ødelægge individuelle hepatocytter ved at trænge ind i leverparenchymen - dette fænomen beskrives som trinvis (lille fokal nekrose), grænsehepatitis (interfacehepatitis). Inde i lobules forekommer ballondegenerering af hepatocytter med deres ødemer, dannelsen af ​​rosetter og nekrose af individuelle hepatocytter - Fig. 2. For det fulminante forløb er centrolobular nekrose ofte karakteristisk. Bronekrose, der forbinder tilstødende periportale felter kan også observeres [2, 6].
  4. Mangel på markører af viral hepatitis.
  5. Den internationale AIG Research Group har udviklet et punktsystem til vurdering af pålideligheden af ​​diagnosetabellen. 1.

Autoimmun hepatitis-behandling

AIH henviser til sygdomme, hvor behandling signifikant kan øge overlevelsen af ​​patienter.

Indikationer for start af behandling er:

  • en stigning i serum AST-aktivitet med en faktor på 10 sammenlignet med normal eller 5 gange, men i kombination med en dobbelt stigning i gammaglobulin;
  • tilstedeværelsen af ​​brolignende eller multilobular nekrose under histologisk undersøgelse;
  • udtalt klinik - generelle symptomer og symptomer på leverskade.

Mindre udtalt afvigelser i laboratorieparametre i kombination med en mindre udtalt klinik er en relativ indikation for behandling. Ved inaktiv cirrhose i leveren, tilstedeværelse af tegn på portalhypertension i fravær af tegn på aktiv hepatitis, med "mild" hepatitis med trin nekrose og uden kliniske manifestationer, er behandling ikke vist [1, 9].

Det generelle begreb terapi for AIH involverer opnåelse og opretholdelse af remission. Det grundlæggende er immunsuppressiv terapi - glukokortikosteroider (prednison) som monoterapi eller i kombination med azathioprin [2, 6, 9, 11]. Terapi fortsætter, indtil remission er opnået, og det er vigtigt at opnå en histologisk bekræftet remission, som kan hænge bag normalisering af laboratorieparametre med 6-12 måneder. Laboratorie-remission beskrives som normalisering af niveauet af AST, ALT, gammaglobulin, IgG [2].

Vedligeholdelsesbehandling med lavere doser immunsuppressive medikamenter for at reducere sandsynligheden for tilbagefald efter opnåelse af remission udføres i mindst 2 år.

Derudover drøftes muligheden for at bruge ursodeoxycholic acid (UDCA) præparater til autoimmun hepatitis som samtidig behandling eller endda monoterapi [11]. AIH hos patienter, der fik UDCA-lægemidler under mono- og kombinationsterapi, var karakteriseret ved et mildere forløb og hurtigere normalisering af laboratorieparametre.

Respons på behandling

Resultaterne af behandling med prednison og azathioprin med AIH kan være som følger:

  • Det fulde svar er normaliseringen af ​​laboratorieparametre, der fortsætter i et år på baggrund af vedligeholdelsesterapi. Samtidig normaliseres det histologiske billede også (med undtagelse af små resterende ændringer). Den fulde effektivitet af behandlingen er også indikeret i tilfælde, hvor sværhedsgraden af ​​kliniske markører af autoimmun hepatitis er markant reduceret, og i de første behandlingsmåneder forbedres laboratorieparametre med mindst 50% (og i de næste 6 måneder ikke overstiger det normale niveau med mere end 2 gange).
  • Delvis respons - der er en forbedring i kliniske symptomer, og inden for de første 2 måneder er der en forbedring i laboratorieparametre med 50%. Derefter fortsætter den positive dynamik, men fuldstændig eller næsten fuldstændig normalisering af laboratorieparametre i løbet af året forekommer ikke..
  • Mangel på terapeutisk virkning (behandlingseffektivitet) - laboratorieparametre forbedres med mindre end 50% i de første 4 uger af behandlingen, og deres yderligere fald (uanset klinisk eller histologisk forbedring) forekommer ikke.
  • Et ugunstigt resultat af terapi er kendetegnet ved en yderligere forringelse af sygdomsforløbet (selvom der i nogle tilfælde er en forbedring af laboratorieparametre).

Tilbagefald af sygdommen er indikeret, når de kliniske symptomer, efter at der er opnået en fuld respons, vises, og laboratorieparametrene forværres..

Normalt giver terapi en god effekt, men hos 10-15% af patienterne fører det ikke til forbedring, selvom den tolereres godt. Årsagerne til terapiens ineffektivitet kan tjene [6]:

  • manglende respons på stoffet;
  • manglende overholdelse og overholdelse af terapi;
  • intolerance over for medicin;
  • tilstedeværelsen af ​​kryds syndromer;
  • hepatocellulært karcinom.

Andre immunsuppressiva bruges også som alternative medikamenter til behandling af autoimmun hepatitis: budesonid, cyclosporin, cyclophosphamid, mycophenolat mofetil, tacrolimus, methotrexat [1, 2, 6, 11].

Klinisk sag

En pige på otte år blev observeret for hududslæt (erythematøse og nodulære elementer uden nogen udflod på de nedre ekstremiteter), hvilket generede hende i 5-6 måneder. I to måneder brugte jeg lokale lægemidler mod eksem, der var ingen forbedring. Senere var der ubehag i den epigastriske region, svaghed, periodisk - kvalme og opkast.

Udslæt var lokaliseret på benene. En histologisk undersøgelse af hudbiopsien afslørede en infiltration af subkutant fedt med lymfocytter uden tegn på vaskulitis. Disse fænomener blev betragtet som erythema nodosum. Ved undersøgelse blev uudtrykt hepatosplenomegalie afsløret, ellers var den somatiske status uden udtalt træk, og tilstanden var stabil.

I henhold til resultaterne af laboratorieundersøgelser:

  • KLA: hvide blodlegemer - 4,5 × 109 / l; neutrofiler 39%, lymfocytter 55%; tegn på hypokrom mikrocytisk anæmi (hæmoglobin 103 g / l); blodplader - 174.000 / μl, ESR - 24 mm / h;
  • blodkemi: kreatinin - 0,9 mg / dl (normal 0,3-0,7 mg / dl); total bilirubin - 1,6 mg / dl (normal 0,2–1,2 mg / dl), direkte bilirubin - 0,4 mg / dl (normal 0,05–0,2 mg / dl); AST - 348 U / L (norm - op til 40 U / L), ALT - 555 U / l (norm - op til 40 U / l); alkalisk phosphatase - 395 U / l (normal - op til 664 U / l), lactatdehydrogenase - 612 U / l (normal - op til 576 U / l).

Indikatorer for hæmostasesystemet (protrombintid, internationalt normaliseret forhold), niveauet af totalt protein, serumalbumin, gammaglobulin, niveauet af ferritin, ceruloplasmin, alfa-antitrypsin, gammaglutamyltranseptidase er inden for referenceværdierne.

Intet serum HBs-antigen, antistoffer mod HBs, HBc, antistoffer mod hepatitis A- og C-vira blev også påvist, test af cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, toxoplasma og brucella var også negativt. ASL-O titer er inden for normale grænser Data for diabetes mellitus, thyroiditis, Graves sygdom, proliferativ glomerulonephritis - ikke påvist.

Ultralyd af maveorganerne viste en forstørret lever med en ændret ekkostruktur uden tegn på portalhypertension og ascites. Oftalmologisk undersøgelse afslørede ikke tilstedeværelsen af ​​Kaiser-Fleischer-ringen.

Antistof-titer-anti-SMA - 1: 160, ANA, AMA, anti-LKM-1-antistoffer blev ikke påvist. Patienten er positiv til haplotyperne HLA DR3, HLA DR4.

En histologisk undersøgelse af leverbiopsien afslørede fibrose, lymfocytisk infiltration, dannelsen af ​​hepatocytrosetter og andre tegn på kronisk autoimmun hepatitis.

Patienten blev diagnosticeret med autoimmun hepatitis type 1 forbundet med erythema nodosum, behandling med prednison og azathioprin blev startet. Scoren på IAIHG-skalaen var 19 point før behandling, hvilket er karakteriseret som ”pålidelig AIG”.

Efter 4 ugers behandling blev lindring af generelle kliniske symptomer, normalisering af laboratorieparametre bemærket. Efter 3 måneders behandling regression af hududslæt fuldstændigt. 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen var patientens tilstand tilfredsstillende, laboratorieparametre - inden for referenceværdierne.

Tilpasset fra Kavehmanesh Z. et al. Pædiatrisk autoimmun hepatitis hos en patient, der præsenterede med Erythema Nodosum: En sagrapport. Hepatitis månedligt, 2012. V. 12. - N. 1. - S. 42-45.

AIH er således en relativt sjælden og relativt godt behandelig sygdom. På baggrund af indførelsen af ​​moderne immunosuppressiv terapiprotokoller når den 10-årige overlevelsesrate for patienter 90%. Prognosen er mindre gunstig hos patienter med type 2 autoimmun hepatitis, især hos børn og unge, hos hvilke AIH skrider frem hurtigere, og terapiens effektivitet er generelt lavere. Husk risikoen for at udvikle hepatocellulært karcinom (4-7% inden for 5 år efter diagnosen levercirrose).

  1. Viral hepatitis og kolestatiske sygdomme / Eugene R. Schiff, Michael F. Sorrel, Willis S. Maddrey; om. fra engelsk V. Yu. Khalatova; under redaktion af V. Ivashkina, E. A. Klimova, I.G. Nikitina, E.N. Shirokova. - M.: GEOTAR-Media, 2010.
  2. Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicin, 2011. V. 39. - N. 10. - S. 580–584.
  3. Autoimmun hepatitis og dens variantformer: klassificering, diagnose, kliniske manifestationer og nye behandlingsmuligheder: en vejledning til læger. T.N. Lopatkina. - M. 4TE Art, 2011.
  4. Longhia M. S. et al. Aethiopatogenese af autoimmun hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. - S. 7-14.
  5. Muratori L. et al. Aktuelle emner i autoimmun hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. - S. 757–764.
  6. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. - N. 1. - S. 171–182.
  7. Oliveira L. C. et al. Autoimmun hepatitis, HLA og udvidede haplotyper. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. - N. 4. - S. 189–193.
  8. Agarwal, K. et al. Cytotoksisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) genpolymorfisme og modtagelighed for type 1 autoimmunehepatitis. Hepatologi, 2000. V. 31. - N. 1. - s. 49–53.
  9. Manns M. P. et al. Diagnose og håndtering af autoimmun hepatitis. Hepatologi, 2010. V. 51. - N. 6. - S. 2193–2213.
  10. Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostiske kriterier for autoimmun hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. - N. 6. - S. 665–671.
  11. Strassburg C. P., Manns M. P. Terapi af autoimmun hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. - N. 6. - S. 673–687.
  12. Ohira H., Takahashi A. Aktuelle tendenser i diagnosticering og behandling af autoimmun hepatitis i Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. - N. 2. - S. 131–138.

Har du fundet en fejl? Vælg teksten, og tryk på Ctrl + Enter.